《細(xì)胞》：抗癌界突然殺出個“程咬金”！

到底是道高一尺魔高一丈，還是魔高一尺道高一丈呢?反正在與癌癥的戰(zhàn)爭中，的確是你方唱罷我登場，針對癌細(xì)胞的百般變化，科學(xué)家們也是在不斷地研磨新武器，誓把它們扼殺在搖籃里。

本周，發(fā)表在《細(xì)胞》上的一項新研究成果就又拿掉了一把腫瘤的“保護(hù)傘”。來自哈佛醫(yī)學(xué)院的科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，一種絲氨酸蛋白酶抑制劑SerpinB9是腫瘤逃脫顆粒酶B“毒害”的關(guān)鍵，抑制SerpinB9既可以使腫瘤自身“毒發(fā)”，也可以同時增強(qiáng)抗腫瘤免疫，大大延長荷瘤小鼠的生存期。[1]

失去保護(hù)傘，在內(nèi)外夾擊之下，看癌細(xì)胞還怎么逃!

說癌細(xì)胞之前，咱們先來聊聊它一生的宿敵，T細(xì)胞。

我們知道，細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺死病原體和癌細(xì)胞，主要靠一門獨(dú)門秘藥，顆粒酶B(GrB)。顆粒酶B被T細(xì)胞送出手，當(dāng)它們進(jìn)入靶細(xì)胞之后，就會通過激活caspase-3和caspase-8來觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

細(xì)想這件事很奇妙，接受顆粒酶B攻擊的靶細(xì)胞迅速掛掉，可全程生產(chǎn)包裝輸送了顆粒酶B的細(xì)胞毒性T細(xì)胞為啥沒事兒?

其實，為了不被顆粒酶B誤殺，細(xì)胞自有一把保護(hù)傘，也就是一種特別的絲氨酸蛋白酶抑制劑，SerpinB9。它不同于其他的絲氨酸蛋白酶抑制劑，它主要駐留在細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。SerpinB9是一種天然的顆粒酶B抑制劑，有了它，細(xì)胞毒性T細(xì)胞就不會被自己毒死了。

科學(xué)家們對SerpinB9的研究發(fā)現(xiàn)，它還能夠保護(hù)其他的促炎白細(xì)胞，包括樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、骨髓來源的抑制劑細(xì)胞(MDSC)等抗炎細(xì)胞。無論是這些細(xì)胞自己產(chǎn)生的顆粒酶B，還是從環(huán)境中攝取的由細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生的顆粒酶B，SerpinB9都能對付。

那么問題來了，癌細(xì)胞，會不會也能通過SerpinB9自我保護(hù)呢……

細(xì)胞中的SerpinB9(紅)

答案是肯定的!

研究者們檢測了幾種小鼠和人類腫瘤中SerpinB9和顆粒酶B的表達(dá)，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等細(xì)胞系，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)了SerpinB9和顆粒酶B的表達(dá)。

當(dāng)研究者嘗試用CRISPR技術(shù)敲除癌細(xì)胞中的SerpinB9基因，他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的增殖并沒有受到影響，但是細(xì)胞中顆粒酶B的活性增加了2倍，同時由顆粒酶B導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡也增加了2.3倍!

顯然，SerpinB9是癌細(xì)胞免遭顆粒酶B毒手的保護(hù)傘。

在各種癌細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)SerpinB9和顆粒酶B

這種作用在體內(nèi)依然存在。當(dāng)研究者把敲除了SerpinB9的癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，這些癌細(xì)胞生長明顯受到了影響。相比之下，在移植27天之后，正?；蛐偷哪[瘤大小足有SerpinB9敲除腫瘤的4倍大，而敲除SerpinB9腫瘤小鼠的生存期也要更長。

反之，當(dāng)給小鼠移植了SerpinB9過表達(dá)的癌細(xì)胞，腫瘤生長明顯加快，在移植21天之后腫瘤達(dá)到對照組的3.2倍大。

這是SerpinB9對癌細(xì)胞本身的影響，其實SerpinB9對宿主的抗腫瘤免疫也能夠產(chǎn)生影響。

這次研究者們把正常的癌細(xì)胞移植到了敲除SerpinB9的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在SerpinB9缺失小鼠中，腫瘤的生長更慢，小鼠生存期更長。

當(dāng)然了，當(dāng)癌細(xì)胞沒有SerpinB9、宿主也沒有SerpinB9的時候，整體的抗腫瘤效果是最好的。正常的荷瘤小鼠中位存活時間為21天，但腫瘤和自身都缺失SerpinB9的小鼠可以足足存活110天以上，可以說效果非常好了。

“雙缺失”小鼠抗腫瘤能力大大增強(qiáng)

經(jīng)過進(jìn)一步的實驗，研究者認(rèn)為，敲除SerpinB9之后，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細(xì)胞，例如MDSCs、Tregs和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的存活都受到了影響，由此增強(qiáng)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞主導(dǎo)的抗腫瘤活性。

最后，研究者們還開發(fā)了一種小分子SerpinB9抑制劑3034，注射3034能夠顯著縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤，顯著增加抗腫瘤免疫相關(guān)細(xì)胞的活性。3034的抗腫瘤效果在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和腎癌中都有所體現(xiàn)，而且組織學(xué)檢查顯示，3034對肝、腎、肺和心臟都沒有毒性。

哼哼，看來果然還是魔高一尺道高一丈吧。